Michael Smith was een biochemicus die de manier waarop wetenschappers omgaan met DNA fundamenteel veranderde. Hij werd geboren in Blackpool, Engeland in 1932 en verhuisde later dat jaar naar Vancouver, Canada. Hij werd Canadees staatsburger in 1964. Hij stierf in Vancouver in 2000. Maar zijn nalatenschap leeft voort in alle laboratoria die de functie van genen bestuderen.
De heer Smith is vooral bekend vanwege het ontwikkelen van plaatsgerichte mutagenese. Met deze technologie kunnen onderzoekers DNA-sequenties nauwkeurig bewerken. Vóór zijn werk was het veranderen van specifieke delen van genen hetzelfde als proberen een bewegend doelwit in het donker te raken. Dit is onnauwkeurig. Het is erg traag. Het is vooral een raadspel. Smith veranderde de regels.
Vroege problemen met het bewerken van genen
Begin jaren zeventig bevond de biochemie zich in een moeilijke situatie. Onderzoekers wilden begrijpen hoe eiwitten werken. De gebruikelijke aanpak is om willekeurige mutaties in genen te veroorzaken en te observeren wat er met de resulterende eiwitten gebeurt. Dit is omgekeerde genetica. Dit is toevallig. Er is geen garantie dat de waargenomen mutatie verantwoordelijk is voor de functieverandering. Dit is een tijdrovend proces.
Smith bedacht een betere manier. Hij realiseerde zich dat als hij op bepaalde plekken specifieke veranderingen kon doorvoeren, hij structuur en functie direct met elkaar kon verbinden. De belangrijkste inzichten zijn eenvoudig. Hij gebruikte korte ketens van nucleotiden, oligonucleotiden genaamd. Deze strengen zijn ontworpen om complementair te zijn aan de doel-DNA-sequentie. Ze bevatten echter opzettelijke fouten – bepaalde mutaties. Eenmaal in de cel opgenomen, gebruikt de cellulaire machinerie dit synthetische fragment als sjabloon. Het resultaat is een nauwkeurig bewerkt gemodificeerd gen.
“Deze methode is revolutionair omdat het onderzoekers in staat stelt specifieke mutaties in genen te introduceren, simpelweg door oligonucleotiden te synthetiseren.”
Opleiding en carrièrepad
De weg van Smith is niet soepel geweest. Hij behaalde zijn Ph.D. Hij studeerde in 1956 af aan de Universiteit van Manchester en verhuisde datzelfde jaar naar Vancouver. Gedurende het volgende decennium bekleedde hij posten in Canada en de Verenigde Staten. In 1966 trad hij in dienst bij de faculteit van de Universiteit van British Columbia. In 1987 werd hij uiteindelijk directeur van het biotechnologielaboratorium van de universiteit.
Hij hielp ook bij het creëren van de industriële kant van de wetenschap. De heer Smith is de oprichter van het biotechnologiebedrijf ZymoGenetics Inc. Dit is niet alleen een academische oefening. Dit is een echte toepassing van complexe biochemische principes.
Waarom plaatsgerichte mutagenese belangrijk is
De door Smith ontwikkelde methoden zijn nu standaardinstrumenten in de moleculaire biologie. Dit beantwoordt de fundamentele vraag: * Hoe verandert het veranderen van één letter in de DNA-code het geproduceerde eiwit? *
Vóór Smith vertrouwden onderzoekers op willekeurige mutagenese. Ze gebruiken straling en chemicaliën om DNA te vernietigen. Vervolgens screenden ze duizenden organismen op gunstige eigenschappen. Dit is inefficiënt. De methode van Smith maakt directe bewerking mogelijk. Wil je aminozuur X veranderen in aminozuur Y? Ontwerp een oligonucleotide met deze verandering. Met deze aanpak boekt u resultaat.
Deze nauwkeurigheid opent nieuwe onderzoeksgebieden. Wetenschappers zijn nu in staat om de structuur-functierelaties bij complexe ziekten nauwkeurig te onderzoeken. Ze kunnen de vorming van eiwitplaques bij de ziekte van Alzheimer bestuderen. Ze kunnen virale eiwitten bestuderen die geassocieerd zijn met immuundeficiënties. Ze kunnen de bindingsplaatsen van neurotransmitters bestuderen om betere medicijnen te ontwerpen.
Praktische toepassing
De impact van Smiths onderzoek reikt veel verder dan de fundamentele wetenschap. Het heeft directe gevolgen voor de gezondheidszorg en de industrie.
- Gentherapie: Onderzoekers gebruiken vergelijkbare principes om behandelingen voor cystische fibrose, sikkelcelziekte en hemofilie te bestuderen. Het doel is om het onderliggende genetische defect te corrigeren, en niet alleen de symptomen te behandelen.
- Geneesmiddelen: Door precies te begrijpen hoe eiwitten zich aan receptoren binden, kunnen onderzoekers analogen met nieuwe eigenschappen ontwerpen. Veel moderne medicijnen zijn op deze manier ontwikkeld.
- Industriële enzymen: Voedingswetenschap en -technologie profiteren van verbeterde enzymen. Gerichte genetische veranderingen maken ze stabieler en effectiever.
Smith deelde in 1993 de Nobelprijs voor de Scheikunde met Cary B. Mullis. Maris heeft PCR uitgevonden. Smith bedacht de methode om het model zelf aan te passen. Beide zijn fundamenteel. Beiden veranderden de loop van het biologisch onderzoek.
Een blijvende erfenis
De heer Smith stierf in 2000, maar zijn methoden worden elke dag gebruikt. Als wetenschappers willen begrijpen hoe een eiwit werkt, beginnen ze vaak met het modificeren van het eiwit. Ze kunnen specifieke residuen uitwisselen of problematische sequenties verwijderen
